El 25 de noviembre de 1901, el psiquiatra y
neuropatólogo alemán Alois Alzheimer recibió a una paciente que lo haría
célebre: Auguste Deter. Deter había sufrido cambios drásticos a lo
largo de un año; entre otros, la pérdida de la memoria de corto plazo.
Después de su muerte, en abril de 1906,
Alzheimer analizó su historia clínica y estudió su cerebro. Fue así como pudo
identificar las "placas amiloides" y los "ovillos neurofibrilares" (un
conglomerado anormal de una proteína intracelular llamada "Tau") que se
convertirían en los signos característicos de la enfermedad que hoy lleva su
nombre.
"En la enfermedad de Alzheimer, la «placa
amiloide» se deposita del lado de afuera de las neuronas y el ovillo
neurofibrilar, del lado de adentro -explica Tomás Falzone, investigador adjunto
del Conicet en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) y
coordinador de un equipo internacional que acaba de publicar en The Journal of
Neuroscience un trabajo que describe el rol de Tau en las enfermedades
neurodegenerativas-. Pero la proteína Tau no está presente sólo en el Alzheimer.
Por ejemplo, en la demencia frontal también está Tau, pero sin placa
amiloide."
Según el científico, hay un grupo importante
de desórdenes neurodegenerativos que se consideran "taupatías". "En el
Alzheimer, es uno de los mejores marcadores, porque correlaciona con los
deterioros cognitivos, pero también participa en la demencia frontal y en el mal
de Parkinson", destaca.
En su estudio, el equipo de investigadores
argentinos, en colaboración con colegas de la República Checa y del Reino Unido,
muestra que estos desórdenes pueden surgir de sutiles alteraciones en los
niveles relativos de dos versiones de Tau que existen naturalmente en el
cerebro.
"Las neuronas producen varias formas de Tau,
especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo, hay niveles muy altos
de 3R y muy bajos de 4R. En el cerebro adulto se equilibran en un 50 por ciento
de cada una -dice Falzone-, pero en varias enfermedades neurodegenerativas lo
que se ve es una mayor proporción de una que de la otra."
Las neuronas son las células más asimétricas
del organismo. Tienen un cuerpo, dendritas y una larga prolongación llamada
axón. En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al
axón para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Para llegar,
se desplazan sobre un andamiaje constituído por unas estructuras tubulares que
forman una especie de vía, los microtúbulos.
Problemas de transporte
"Los microtúbulos son como los durmientes del
ferrocarril por el que viajan los nutrientes y los desechos de las neuronas
-explica Gustavo Sevlever, director de docencia e investigación de Fleni, que no
participó en el trabajo-. La función de la proteína Tau está vinculada con la
unión de los microtúbulos. Cuando está alterada, no funcionan los durmientes y
las vías se desarman."
Según explica un comunicado del Conicet dando
a conocer el hallazgo, el gen que dirige la síntesis de Tau puede dar origen a
diferentes formas de la proteína, entre las que están la 3R y la 4R. La R alude
a los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y
separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la adhesión
es más estable.
Los investigadores encontraron que 3R favorece el transporte
desde el cuerpo de la neurona hacia el axón, mientras que 4R lo hace desde la
sinapsis hacia el cuerpo.
"Durante el desarrollo prevalece 3R, y es
lógico si se analiza que una neurona que está creciendo y busca insertarse en el
medio tiene que llevar más cosas que las que trae para poder formar las
conexiones neuronales. Sin embargo, en el cerebro adulto, con esas conexiones ya
formadas y funcionando es necesario generar más estabilidad de los microtúbulos
y empezar a traer moléculas desde el axón al soma.
Esto se relaciona con la
función que encontramos de 4R, que favorece el transporte desde las sinapsis
hacia el cuerpo -explica Elena Avale, investigadora adjunta del Consejo en el
Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr.
Héctor N. Torres" (Ingebi) y también coordinadora del trabajo-. Tau es una
proteína con niveles de expresión muy regulados, y se sabe que las causas más
frecuentes de los desbalances de las formas 3R y 4R son mutaciones genéticas que
influyen sobre estos mecanismos de regulación y hacen que haya más de una que de
la otra."
Los científicos trabajaron con neuronas
humanas diferenciadas a partir de células madre. "Confirmamos que tuvieran la
actividad eléctrica correspondiente, les regulamos la expresión de 3R y 4R, y
encontramos que cuando en la célula madura se modifica la relación 50-50 entre
ellas, aparecen defectos en el transporte de vesículas sobre los microtúbulos
-destaca Falzone-. Estos desbalances podrían estar en el origen de procesos
neurodegenerativos como el Parkinson o ciertas demencias."
"En el cerebro con Alzheimer hay dos
proteínas anómalas -explica Sevlever-. La placa amiloide es extracelular y no
correlaciona con el grado de demencia de los pacientes, por lo que se duda de si
es causa de la enfermedad o si es un semáforo que indica que hay algún problema,
pero se piensa que no es en sí mismo un agente tóxico. De hecho, los fármacos
que se ensayaron hasta ahora limpiaron la placa amiloide, pero sin que el
paciente mejorara. Aunque el PET permite verlo en vivo, sus resultados no son
precisos: si no hay amiloide, es poco probable que haya Alzheimer; pero si hay,
no es tan concluyente.
La gran mayoría de los mayores de 85 tienen amiloide
tengan o no Alzheimer. La Tau, por su parte, está en el interior de las
neuronas, deja de estar en estado soluble y se producen depósitos que son
responsables de la degeneración celular. Aparece en el hipocampo en etapas muy
tempranas y aparentemente es uno de los primeros signos de patología. Hoy hay
dos maneras de detectarla: con una punción de líquido cefalorraquídeo o con PET,
pero aunque empiezan a haber algunos compuestos para identificarla que son
promisorios, sólo se usan en forma experimental en muy pocos lugares del mundo.
Probablemente la correlación entre ambas es el signo distintivo que delate estas
enfermedades."
Como todo indica que puede haber anomalías
hasta 25 años antes de que se manifiesten los primeros síntomas, el hallazgo
realizado por Falzone, Avale y colegas permitiría diseñar métodos de diagnóstico
menos invasivos y más precoces para detectar la proteína Tau anómala cuando
todavía hay neuronas sanas. La estrategia, por otro lado, también podría
emplearse con un enfoque terapéutico: "Nosotros generamos el desbalance y
podríamos recuperarlo si sabemos para qué lado se inclinó -indica Falzone-. Si
se puede regular la síntesis de la proteína para que se mantenga la proporción
50-50, se puede pensar en una plétora de patologías que podrían corregirse."
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